GH - Teses de Doutorado

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    A importância dos fatores genéticos do hospedeiro na suscetibilidade a doenças infecciosas introduzidas em populações nativas sul-americanas - A tuberculose nos aché.
    (2016) Lindenau, Juliana Dal-Ri; Hutz, Mara Helena
    Populações nativas sul americanas apresentam uma suscetibilidade diferenciada a doenças infecciosas introduzidas, como a tuberculose. Diversas teorias procuram justificar essa observação, contudo, ainda não há consenso em relação às bases genéticas que estariam influenciando nessa suscetibilidade diferenciada. Diversos estudos demonstraram que essas populações apresentam uma baixa diversidade genética em diversos marcadores relacionados com a resposta imune, dentre eles, HLA e KIR. Entretanto, sabe-se que as vias de resposta imune inata e adaptativa possuem um papel central no desencadeamento de uma resposta imune adequada frente a um patógeno como o Mycobacterium tuberculosis, causador da tuberculose. A presente Tese analisou a variabilidade genética em 32 marcadores relacionados com a resposta adaptativa e 14 marcadores relacionados com resposta inata em diversas populações nativas sul americanas (Aché, Guarani, Kaingang e Xavante), relacionando a variabilidade observada nesses grupos com aquela observada nos três grandes grupos continentais incluídos no HapMap (europeus, africanos e asiáticos). Alem disso, esses marcadores foram relacionados com suscetibilidade a tuberculose e resposta no teste de sensibilidade à tuberculina (TST) na população Aché. Em ambos os sistemas, as populações nativas sul americanas apresentaram baixa diversidade genética em relação às populações do HapMap com alguns marcadores sendo, inclusive monomórficos nesses grupos. Análises de diferenciação populacional (através do FST) demonstraram uma maior diferenciação entre ameríndios e a população europeia para marcadores do sistema adaptativo (FST = 0,231), o que provavelmente reflete eventos demográficos associados a eventos de seleção contra alelos inflamatórios que possivelmente tenham ocorrido na Europa em função da adaptação ao clima temperado e a um microbioma diferente. As análises de diferenciação populacional para os marcadores do sistema inato demonstraram uma maior diferenciação dos ameríndios em relação à população africana (FST = 0,194), provavelmente refletindo os milhares de anos de atuação de eventos demográficos sobre esses grupos desde a saída da África. As análises de associação com tuberculose na população Aché expuseram uma relação entre marcadores responsáveis pela predominância de um padrão de resposta Th2 (IL-4, IL-10, CR1) e anergia no TST e marcadores relacionados com predominância de resposta Th1 (IL-8 e TLR9) e tuberculose, confirmando o que diversos estudos anteriores haviam inferido analisando somente os níveis de imunoglobulina E. As informações acrescentadas pela presente Tese ajudam a esclarecer as bases moleculares para a suscetibilidade diferenciada a doenças introduzidas em populações nativas sul americanas, além de auxiliar para que, no futuro, políticas de saúde pública específicas sejam direcionadas para esses grupos geneticamente diferenciados.