GH - Teses de Doutorado

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    Estudo do polimorfismo genético dos vírus linfotrópicos de células-T humanas dos tipos I e II (HTLV-I e HTLV-II) em Salvador, Bahia, Brasil e em tribos indígenas brasileiras
    (2002) Alcântara, Luiz Carlos Júnior; Castro Filho, Bernardo Gaivão
    Poucos estudos analisaram a diversidade genética de HTLV em Salvador que têm características sócio-demográficas similares a algumas cidades africanas e apresenta a mais elevada prevalência para o HTLV-I (1,35%) em doadores de sangue do Brasil. Nós investigamos a real prevalência nesta população, 1,76% (23/1385). As taxas de infecção foram 1,2% e 2,0% para homens e mulheres, respectivamente, que aumentou com a idade. Quando nós analisamos uma coorte constituída por gestantes, encontramos uma freqüência de 0,9% (57 de 6754). Através de análise filogenética de parte do gene LTR virai, nós investigamos na população geral, gestantes, indivíduos com HAM/TSP e UDIs os subtipos de HTLV-I circulantes em Salvador. Demonstramos que a maioria das amostras pertence ao grupo da América Latina, subgrupo A (subtipo a). RFLP de fragmentos gênicos da globina p em 34 destes indivíduos demonstrou que 29.4% dos cromossomos são do haplótipo tipo CAR (Banto), sugerindo que Salvador recebeu também africanos do sul da África durante o tráfico de escravos. Assim, nossos resultados corroboram as hipóteses de múltiplas introduções pósColombianas do subgrupo A em Salvador. Nós também analisamos o polimorfismo do HTLV-ll em UDIs de Salvador e demonstramos que a maioria deles está relacionada à variante molecular Brasileira do subtipo lia. Assim, demonstramos pela primeira vez no Brasil a presença de um subtipo 11a, de UDIs, relacionado aos isolados 11a da América do Norte/Europa. Para investigar aspectos da epidemiología molecular das infecções causadas pelos HTLV-1, HTLV- II, e HlV-1 em populações indígenas brasileiras, testamos 683 e 321 soros de índios das tribos Tiriyo e Waiampi, respectivamente. As infecções pelo HIV-1 e HTLV-ll foram detectadas com prevalências muito baixas entre os Tiriyos, enquanto somente HTLV-I estava presente, com baixa prevalência, entre o Waiampis. Análise filogenética do gene env do HTLV-ll isolado dos Tiriyos mostrou que estas seqüências se agrupam mais próximas dos isolados de HTLV-ll de UDIs que vivem em áreas urbanas do sul do Brasil, do que aos isolados da tribo Kayapo. Isto confirma que a maioria das cepas brasileiras de HTLV-lia compreende um grupo filogenético com um considerável grau de diversidade.
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    Suscetibilidade genética à infecção pelo Mycobacterium tuberculosis em indígenas da etnia Xavante (Mato Grosso - Brasil)
    (2009) Zembrzuski, Verônica Marques; Hutz, Mara Helena
    A tuberculose, doença infecto-contagiosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), constitui, em escala mundial, um sério problema de saúde pública, com altos índices de morbidade e mortalidade. Alguns grupos são mais suscetíveis à doença, como é o caso das populações indígenas brasileiras. Estudos prévios indicam um risco dez vezes maior de contrair a tuberculose, e morrer devido a ela, nessas populações do que na população brasileira como um todo. Exemplos disso são as altas incidências de tuberculose em indivíduos da etnia Xavante. Evidências sugerem um forte componente genético na suscetibilidade à tuberculose e aos fenótipos relacionados à doença. Um desses fenótipos é a anergia ao PPD, isto é, a ausência de reatividade ao teste que utiliza derivados de proteína purificada da bactéria para verificar resposta imune celular e diagnosticar infecção pelo Mtb. Vários são os genes associados à suscetibilidade à tuberculose ou à infecção pelo bacilo em diferentes populações. Com o objetivo de investigar essa suscetibilidade genética em ameríndios brasileiros, neste estudo foram analisados 19 polimorfismos em 15 genes envolvidos com a resposta imune já identificados com resistência/suscetibilidade à tuberculose (SLC11A1, VDR, SP110, P2X7, PTPN22, IL1B, IL12RB1, IFNGR1, TNFR1, IFNG, IL2, IL10, IL6, IL4 e IL4R). A amostra foi composta por 492 indivíduos de uma população da etnia Xavante, da aldeia Etéñitépa, localizada no Estado de Mato Grosso, região central do Brasil. Os seguintes resultados foram obtidos: a) redução ou ausência de variabilidade em seis variantes (SP110 éxon 11 C>T e íntron 6 C>T, PTPN22 1858 C>T, IL12RB1 641 A>G e 1094 T>C e IL6 -174 G>C); b) associação entre os polimorfismos IFNG +874 A>T e IL4 -590 T>C e reatividade ao PPD (P=0,018 e 0,009, respectivamente). Após ajustes na regressão de Poisson com variância robusta, os genótipos IFNG +874 T/A e IL4 -590 C/C foram duas vezes mais prevalentes do que seus genótipos complementares (1,9; CI: 1,1-3,1 e 2,0; CI: 1,2-3,3, respectivamente); c) o polimorfismo IL10 -1082 A>G foi associado com anergia ao PPD (P<0,001); o risco de anergia foi de 1,5 (CI: 1,2-1,7) em indivíduos homozigotos para o alelo G, comparados com portadores do alelo A; d) em relação à reatividade ao PPD, nenhum dos outros polimorfismos mostrou alguma associação; e) não foram observadas associações significativas entre os genes estudados e tuberculose. Os resultados obtidos sugerem que o componente genético tem uma grande influência nos mecanismos imunes relacionados à anergia ao PPD e, conseqüentemente, à infecção pelo Mtb nos Xavante.Apesar da ausência de associações em relação à tuberculose, há uma complexidade dos fatores genéticos nas doenças infecciosas e o envolvimento de muitos genes na etiologia da doença. Portanto, a replicação deste estudo em outros grupos indígenas e a pesquisa de outros genes, que poderiam estar envolvidos com a suscetibilidade à tuberculose e aos fenótipos a ela relacionados, são essenciais para se ter um melhor entendimento do sistema imune humano e seus complexos mecanismos de resposta, podendo fornecer, futuramente, novos alvos para tratamentos preventivos e profiláticos diferenciados para grupos étnicos específicos.
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    Densidade mamográfica e polimorfismos do gene do receptor de estrogênio Mspl e do receptor de progesterona PROGINS em índias do estado do Amapá
    (2013) Secco, Jose Mauro; Nazário, Afonso Celso Pinto; Silva, Ismael Dale Cotrim Guerreiro; Elias, Simone
    A densidade mamográfica é atualmente considerada um importante fator de risco para câncer de mama e apresenta variações individuais devido a vários fatores. Também é de conhecimento científico que a população indígena apresenta mamas menos densas em comparação com a não indígena, e que o câncer de mama é raro nesta etnia. Este estudo tem como objetivos avaliar o padrão mamográfico, as características clínicas da população indígena do estado do Amapá e os polimorfismos MspI e PROGINS dos genes do receptor de estrogênio (RE) e progesterona (RP) respectivamente, associando-os com a densidade mamográfica das índias que nunca haviam sido submetidas a mamografia. Sabendo que as características clínicas e os esteroides sexuais afetam a densidade mamográfica, buscamos correlacionar essas variáveis com polimorfismo dos gene RE e RP e baixa incidência de câncer de mama nesta população. Metódos: Estudamos 135 mulheres de etnia indígena sem alterações clínicas ou mamográficas que nunca utilizaram terapia hormonal. Todas elas foram transportadas para a capital do estado Macapá para serem submetidas a entrevista, mamografia bilateral e coleta de material biológico. Realizamos a entrevista na Casa do Índio através de intérprete local. A densidade mamográfica foi determinada por três observadores independentes, sendo duas avaliações subjetivas baseadas na classificação do ACR-BI-RADS® 2003 e uma computadorizada (software Adobe PhotoshopÒ, v. 10.0). Obtivemos amostras sanguíneas para extração do DNA, de acordo com o protocolo do kit illustra e, em seguida, realizamos exame de PCR-RFLP (polymerase chain reaction - restriction fragment lenght polymorphism) para análise dos polimorfismos MspI do gene do receptor de estrogênio e PROGINS do gene do receptor de progesterona. Resultados: Na determinação da densidade mamográfica, os observadores apresentaram elevado grau de concordância através do coeficiente de correlação Kappa, com p = 0,001. Encontramos 82% das índias com mamas não densas e 18% com mamas densas, com idade média de 50,4 anos. Verificamos associação de algumas características clínicas com a densidade mamográfica. Mamas não densas se associaram com idade mais elevada, níveis de E2 mais baixos e níveis de FSH mais altos. Não observamos diferença estatística entre os grupos de mamas densas e mamas não densas para a distrubuição dos genótipos dos polimorfismos PROGINS e ER-MspI. Conclusão: O padrão mamográfico não denso é predominante nas índias, independentemente.do estado menopausal. A densidade mamográfica se associou significativamente com a idade, status menopausal, níveis de FSH, e de E2 nesta população. O polimorfismo PROGINS foi encontrado em apenas 3,7% das mulheres indígenas, e o do MspI em 84,4%. Não foi encontrada correlação desses polimorfismos com a densidade mamográfica.
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    A importância dos fatores genéticos do hospedeiro na suscetibilidade a doenças infecciosas introduzidas em populações nativas sul-americanas - A tuberculose nos aché.
    (2016) Lindenau, Juliana Dal-Ri; Hutz, Mara Helena
    Populações nativas sul americanas apresentam uma suscetibilidade diferenciada a doenças infecciosas introduzidas, como a tuberculose. Diversas teorias procuram justificar essa observação, contudo, ainda não há consenso em relação às bases genéticas que estariam influenciando nessa suscetibilidade diferenciada. Diversos estudos demonstraram que essas populações apresentam uma baixa diversidade genética em diversos marcadores relacionados com a resposta imune, dentre eles, HLA e KIR. Entretanto, sabe-se que as vias de resposta imune inata e adaptativa possuem um papel central no desencadeamento de uma resposta imune adequada frente a um patógeno como o Mycobacterium tuberculosis, causador da tuberculose. A presente Tese analisou a variabilidade genética em 32 marcadores relacionados com a resposta adaptativa e 14 marcadores relacionados com resposta inata em diversas populações nativas sul americanas (Aché, Guarani, Kaingang e Xavante), relacionando a variabilidade observada nesses grupos com aquela observada nos três grandes grupos continentais incluídos no HapMap (europeus, africanos e asiáticos). Alem disso, esses marcadores foram relacionados com suscetibilidade a tuberculose e resposta no teste de sensibilidade à tuberculina (TST) na população Aché. Em ambos os sistemas, as populações nativas sul americanas apresentaram baixa diversidade genética em relação às populações do HapMap com alguns marcadores sendo, inclusive monomórficos nesses grupos. Análises de diferenciação populacional (através do FST) demonstraram uma maior diferenciação entre ameríndios e a população europeia para marcadores do sistema adaptativo (FST = 0,231), o que provavelmente reflete eventos demográficos associados a eventos de seleção contra alelos inflamatórios que possivelmente tenham ocorrido na Europa em função da adaptação ao clima temperado e a um microbioma diferente. As análises de diferenciação populacional para os marcadores do sistema inato demonstraram uma maior diferenciação dos ameríndios em relação à população africana (FST = 0,194), provavelmente refletindo os milhares de anos de atuação de eventos demográficos sobre esses grupos desde a saída da África. As análises de associação com tuberculose na população Aché expuseram uma relação entre marcadores responsáveis pela predominância de um padrão de resposta Th2 (IL-4, IL-10, CR1) e anergia no TST e marcadores relacionados com predominância de resposta Th1 (IL-8 e TLR9) e tuberculose, confirmando o que diversos estudos anteriores haviam inferido analisando somente os níveis de imunoglobulina E. As informações acrescentadas pela presente Tese ajudam a esclarecer as bases moleculares para a suscetibilidade diferenciada a doenças introduzidas em populações nativas sul americanas, além de auxiliar para que, no futuro, políticas de saúde pública específicas sejam direcionadas para esses grupos geneticamente diferenciados.